Clipping de Notícias da Rede BVS-SP
Das seis pessoas infectadas, cinco morreram
No início da semana, a Organização Mundial da Saúde (OMS) informou a seus Estados-membros sobre um possível surto de infecção pelo vírus Marburg na região de Kagera, na Tanzânia. No dia 10 de janeiro, os primeiros casos suspeitos da doença no país foram reportados à entidade – seis pessoas infectadas, sendo que cinco delas morreram.
Craig Mackinlay, deputado do Partido Conservador Britânico, sofreu um episódio de sepse (infecção generalizada) há oito meses que quase lhe custou a vida. Mackinlay sobreviveu, mas teve que ter mãos e pés amputados.
O deputado lembra do choque que sentiu ao acordar do coma induzido e descobrir que suas extremidades estavam completamente pretas.
O Dia Mundial da Sepse, instituído no dia 13 de setembro, busca conscientizar a população sobre esta síndrome, a principal causadora de mortes dentro das unidades de tratamento intensivo (UTIs). Segundo a Organização Mundial da Saúde, a sepse mata 11 milhões de pessoas a cada ano, muitas delas crianças e idosos, e incapacita outros milhões. No Brasil, estima-se que ocorram 240 mil mortes ao ano em decorrência de um conjunto de manifestações graves em todo o organismo produzidas por uma infecção. E a pandemia de Covid-19 veio a contribuir para o aumento deste problema dentro das unidades hospitalares. André Japiassu, coordenador de Atenção aos Pacientes Interno do Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas, apresenta um panorama da sepse no Brasil e no mundo e fala sobre as ações adotadas pelo INI para combatê-la dentro do Hospital Evandro Chagas e do Centro para Pandemia de Covid-19.
O Instituto Latino Americano de Sepse (Ilas), instituição que busca promover ações que reduzam o impacto da sepse em termos de vidas perdidas, repercussões a longo prazo em sobreviventes e custos para o sistema de saúde, explica que a sepse era conhecida antigamente como septicemia ou infecção no sangue e hoje é mais conhecida como uma infecção generalizada. Atualmente, é também uma das principais causas de mortalidade hospitalar tardia, superando o infarto do miocárdio e o câncer. A mortalidade no Brasil chega a 65% dos casos, enquanto a média mundial está em torno de 30 a 40%.
Estudo revela que a sinvastatina pode proteger cérebro de pacientes em quadro de infecção generalizada denominado sepse
Além de baixar os níveis de lipídeos no sangue e prevenir doenças cardiovasculares, a sinvastatina também pode proteger o cérebro exposto à sepse
Medicamento da classe das estatinas, a sinvastatina é mundialmente utilizada para controle do “colesterol ruim”, o LDL. Mas, além de baixar os níveis de lipídeos no sangue e prevenir doenças cardiovasculares, a droga também pode proteger o cérebro exposto à resposta inflamatória generalizada à infecção, ou seja, sepse. Esse foi um dos principais achados de estudo realizado por um grupo de pesquisadores da Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto (Forp) da USP, liderado pela professora Maria José Alves da Rocha.
Na sepse, manifestações graves podem atingir todo o organismo e levar o paciente à morte. Muitos têm sido os esforços na busca por novas estratégias de tratamento, mas a mortalidade em unidades de tratamento intensivo continua alta; no Brasil, alcança os 70%.
Essa resposta inflamatória pode atingir diferentes tecidos e órgãos. Dependendo da gravidade, compromete também estruturas cerebrais, com danos em áreas responsáveis por importantes funções orgânicas. Os alvos dos estudos da equipe da USP em Ribeirão Preto foram o córtex pré-frontal e o hipocampo, responsáveis pela cognição – controle da atenção, memória, linguagem, raciocínio e compreensão.
Já a sinvastatina, que possui também propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes, tem sido testada não apenas em doenças que afetam o sistema cardiovascular mas, também, o sistema nervoso central, como os acidentes vasculares encefálicos. Por isso, os pesquisadores decidiram verificar se os pacientes que usam sinvastatina estariam de alguma forma protegidos dos danos neuronais que podem acontecer durante a sepse.
Em estudo anterior, a equipe observou que a sinvastatina diminuiu a produção de óxido nítrico (substância liberada pelas células periféricas em condições como a sepse e que pode causar morte de neurônios e comprometer funções do organismo).
Como não se conhece a ação antioxidante da sinvastatina na sepse, pois pacientes que fazem uso crônico da droga interrompem a medicação para tratar a doença inflamatória, os pesquisadores, utilizando modelo animal, simularam uma situação clínica na qual o paciente tratado da sepse continua usando a sinvastatina.
As análises de amostras de sangue, tecido cerebral e imagens das regiões do córtex pré-frontal e do hipocampo (áreas dos cérebros dos animais) não só confirmaram os efeitos antioxidante e anti-inflamatório nas células, mas mostraram que a sinvastatina reduz alterações observadas nessas áreas do cérebro após a sepse.
O efeito neuroprotetor da droga que controla colesterol em caso de sepse foi observado em experimentos com ratos de laboratório, mas permite sugerir a não interrupção da sinvastatina naqueles pacientes que já fazem uso da medicação enquanto recebem cuidados médicos. Para a professora Maria José, ao retirar essa droga, o médico “estaria removendo um neuroprotetor em potencial”.
No estudo, foi constatado que, 48 horas após a sepse, o efeito antioxidante da sinvastatina ainda protegia as estruturas cerebrais responsáveis pela cognição. E após dez dias, os animais sobreviventes não apresentavam sintomas de alterações cognitivas, especialmente déficits de memória.
Maria José afirma que novos estudos são necessários para investigar mais profundamente quais são as alterações presentes nos cérebros desses sobreviventes. Adianta também que seu grupo trabalha para desvendar os mecanismos da proteção neuronal da sinvastatina contra as alterações provocadas pela sepse.
Contudo, a professora acredita que pacientes com doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, possam ser beneficiados com o uso da sinvastatina. Porém, outros “estudos experimentais e clínicos precisam comprovar esta hipótese”, diz. Vale lembrar ainda que o uso prolongado e em altas doses da droga apresenta efeitos colaterais, entre eles, o risco de insuficiência renal.
O trabalho foi desenvolvido pelo doutorando Carlos Henrique Rocha Catalão e os resultados parciais desse estudo foram publicados na revista científica Molecular Neurobiology.
Rita Stella, de Ribeirão Preto
Mais informações: e-mail mjrocha@forp.usp.br
Uma nova estratégia com potencial para tratar sepse em portadores de diabetes do tipo 1 foi proposta por pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) em artigo publicado na revista Science Signaling.
Em experimentos com camundongos diabéticos, o grupo do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB-USP) conseguiu reduzir em 40% a mortalidade por sepse ao tratar os animais com uma substância capaz de inibir a síntese de um mediador inflamatório conhecido como leucotrieno B4 (LTB4). Drogas semelhantes já são usadas no combate à asma e outras doenças alérgicas.
“Nosso trabalho mostrou que os camundongos com diabetes tipo 1 apresentam uma inflamação estéril [sem um foco infeccioso] dependente desse mediador LTB4. Essa inflamação de base aumenta a suscetibilidade à sepse”, explicou Luciano Filgueiras, autor principal do artigo.
Os experimentos foram conduzidos com apoio da FAPESP durante o doutorado de Filgueiras – parte no Laboratório de Imunofarmacologia do ICB-USP e parte no laboratório do professor Henrique Serezani, na Indiana University – Purdue University Indianapolis (IUPUI), nos Estados Unidos.
Tanto Filgueiras quanto Serezani foram orientados no doutorado pela professora do ICB-USP Sonia Jancar.
Conforme explicou Filgueiras, a diabetes tipo 1 se desenvolve quando o próprio sistema imunológico do paciente destrói parte das células pancreáticas responsáveis pela produção de insulina, fazendo com que os níveis desse hormônio no organismo se tornem insuficientes para controlar os níveis de açúcar no sangue.
Já a sepse, popularmente conhecida como infecção generalizada, é caracterizada por uma inflamação sistêmica potencialmente fatal, que produz mudanças na temperatura corporal, pressão arterial, frequência cardíaca, contagem de células brancas do sangue e respiração. As formas mais graves costumam causar disfunção no funcionamento de diversos órgãos, condição conhecida como choque séptico.
“A inflamação estéril do diabético que o deixa mais sensível à sepse também está relacionada a outras doenças associadas, como retinopatia, nefropatia e aterosclerose, além de problemas de cicatrização”, disse Filgueiras. p> Ao estudar a inflamação estéril em camundongos diabéticos, o grupo do ICB-USP observou um aumento tanto nos níveis de LTB4 como na expressão de uma molécula conhecida como MyD88 (fator de diferenciação mielóide 88, na sigla em inglês) nos macrófagos – uma das primeiras células de defesa a entrar em ação quando um patógeno ou uma célula alterada é identificada pelo sistema imunológico.
“O MyD88 é uma molécula central na imunidade inata [aquela que já nasce com o indivíduo e não depende da criação de anticorpos específicos para um antígeno]. É essencial para a sinalização intracelular induzida por receptores do tipo Toll, que disparam uma resposta inflamatória”, explicou Filgueiras.
Estudos anteriores de Jancar e Serezani já haviam mostrado que a expressão de MyD88 é controlada pelo mediador LTB4. Durante o doutorado de Filgueiras foi investigado se níveis elevados de LTB4 seriam a causa da inflamação estéril observada em diabéticos.
Experimentos
O modelo usado pelos pesquisadores consistiu em induzir a diabetes tipo 1 em camundongos com a injeção de uma droga que destrói as células pancreáticas produtoras de insulina.
“Assim que o animal desenvolvia a diabetes, também apresentava o quadro inflamatório marcado pela produção de citocinas pró-inflamatórias e LTB4, além da expressão aumentada de MyD88 em macrófagos. Nosso passo seguinte foi testar a resposta à sepse”, contou o pesquisador.
A infecção generalizada era provocada por um método conhecido como ligação e perfuração do ceco (CLP, na sigla em inglês), no qual uma abertura é feita no intestino de forma a permitir o extravasamento de fezes e de bactérias para a cavidade peritoneal.
Os camundongos foram divididos em três grupos: não diabéticos com sepse; diabéticos com sepse; e diabéticos com sepse tratados com o inibidor de LTB4.
No grupo de diabético não tratado, 100% dos animais morreram cerca de 24 horas após a perfuração do intestino em decorrência da inflamação sistêmica. No grupo tratado com o inibidor de LTB4, 40% dos camundongos sobreviveram durante os seis dias de duração do experimento. No grupo de camundongos não diabéticos, o índice de sobrevivência à sepse foi de 60%.
O tratamento com o inibidor de LTB4 foi iniciado 16 horas antes da perfuração do intestino. Uma segunda dose foi administrada 8 horas antes do procedimento. Após a perfuração, a droga foi oferecida a cada doze horas, durante seis dias.
Além de reduzir a mortalidade, a terapia também controlou o quadro inflamatório, o que foi avaliado pela produção de citocinas anti e pró-inflamatórias.
Em um outro experimento, o grupo do ICB-USP avaliou a resposta à sepse em camundongos modificados geneticamente para não expressar o receptor do LTB4. Nesse caso, tanto os animais com diabetes quanto os não diabéticos tiveram sobrevivência de 100% ao final dos seis dias do experimento.
“Na ausência do receptor do LTB4, portanto, não houve diferença entre diabéticos e não diabéticos no que se refere à suscetibilidade à sepse”, comentou Filgueiras.
Os cientistas também compararam grupos de camundongos com diabetes do tipo 1 e do tipo 2, na qual há um aumento na produção de insulina pelo pâncreas. Nos diabéticos tipo 2, as células do fígado, músculo e tecido adiposo apresentam resistência à insulina, o que leva à hiperglicemia, embora os macrófagos ainda sejam responsivos a esse hormônio.
“Os resultados mostraram que, no grupo com diabetes do tipo 2, não há aumento na expressão de MyD88 nos macrófagos, o que sugere que essa inflamação estéril induzida pela via LTB4/MyD88 está mais relacionada com a deficiência de insulina do que com a hiperglicemia”, avaliou Filgueiras.
Possibilidade terapêutica
De acordo com Filgueiras, drogas capazes de inibir a síntese de outros tipos de leucotrienos já são usadas no tratamento de asma e outras doenças alérgicas. Substâncias capazes de inibir especificamente o LTB4 ainda estão em fase de desenvolvimento e não foram testadas no tratamento da sepse ou da diabetes do tipo 1 em humanos.
“Nosso trabalho trouxe à tona uma nova possibilidade terapêutica para essas drogas experimentais. E isso é relevante, pois nos últimos 50 anos não surgiu nenhum tratamento capaz de aumentar a sobrevida de pacientes com sepse de forma significativa”, comentou o pesquisador.
No site da revista Science Signaling o artigo mereceu destaque na seção “Editor’s Summary”.
Atualmente, Filgueiras realiza o pós-doutorado com Bolsa da FAPESP e supervisão de Jancar. Um dos objetivos do novo trabalho é testar o tratamento da sepse com inibidores de LTB4 em associação com antibióticos.
“Também pretendemos avaliar como a inibição de LTB4 poderia, de maneira geral, beneficiar portadores de diabetes tipo 1, e verificar se, por exemplo, reduziria o surgimento de doenças associadas, como a aterosclerose, além de problemas de cicatrização”, afirmou.
A pesquisa integra o Projeto Temático “Associação de PRRs com receptores para mediadores lipídicos em macrófagos e células dendríticas”, coordenado por Jancar.
“O objetivo do Temático é estudar a interação entre os diversos mediadores lipídicos, como leucotrienos, prostaglandinas e PAF (fatores de ativação plaquetária, na sigla em inglês), nos macrófagos e nas células dendríticas para entender como isso altera a resposta inflamatória e imune” contou Jancar.
Experimentos realizados na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), sugerem haver uma correlação entre a gravidade dos casos de sepse e a expressão de um receptor celular conhecido como aril hidrocarboneto (Ahr, na sigla em inglês).
“Em um modelo de sepse induzida, observamos um aumento na expressão desse receptor nos animais que sobrevivem. Nos casos letais, a expressão estava reduzida quando comparada à expressão dos animais sobreviventes”, disse Andressa de Freitas Mendes Dionisio, autora do estudo e vencedora do prêmio Jovem Investigador no Sepsis 2014: International Symposium, realizado em dezembro, em Paris. O estudo tem apoio da FAPESP na modalidade Bolsa de Pós-Doutorado.
Caso os resultados sejam confirmados por novos estudos, o receptor Ahr, segundo Freitas, poderá se tornar um marcador para auxiliar no diagnóstico e na avaliação do prognóstico de pacientes com sepse.
Além disso, a descoberta abre caminhos para o desenvolvimento de novas drogas contra a principal causa de morte nas Unidades de Terapia Intensiva (UTI) e uma das principais causas de mortalidade hospitalar tardia no Brasil.
Também conhecida como infecção generalizada ou septicemia, a doença é caracterizada por uma inflamação sistêmica potencialmente fatal. A resposta inflamatória pode permanecer mesmo após a infecção inicial ter sido debelada e produzir mudanças na temperatura corporal, pressão arterial, frequência cardíaca, contagem de células brancas do sangue e respiração. As formas mais graves de sepse também podem causar disfunção no funcionamento de diversos órgãos, condição conhecida como choque séptico.
Em 2009, durante o doutorado, Freitas observou que nos animais que sucumbem à sepse ocorre falência no processo de migração de neutrófilos – um tipo de célula de defesa – para o foco inicial da infecção.
O estudo também mostrou que uma citocina inflamatória denominada interleucina-17 (IL17) desempenha papel crucial no recrutamento de neutrófilos pelo sistema imune.
“Na época observamos que animais que não expressavam o receptor para IL17 morriam mais de sepse. Trabalhos posteriores, de outros grupos, mostraram que a ativação do receptor Ahr, por sua vez, é importante para desencadear a produção de IL17. Decidimos então investigar como estaria a expressão desse receptor Ahr em um modelo de sepse grave”, contou Freitas.
No laboratório, a sepse foi induzida em camundongos por meio de perfuração no ceco (parte do intestino grosso), o que permitia o extravasamento de fezes e de bactérias intestinais para a cavidade peritoneal. Cerca de seis horas após o procedimento, os roedores já apresentavam sinais clínicos da doença.
“Esse modelo simula quadros de apendicite supurada ou de pacientes que sofrem perfuração no intestino em decorrência de um tiro ou facada”, explicou Freitas.
A gravidade do quadro variava de acordo com o calibre da agulha utilizada no procedimento, sendo que os animais foram divididos em três grupos: sepse letal (100% de mortalidade), sepse subletal (0% de mortalidade) e grupo controle (submetido a cirurgia para abertura da cavidade peritoneal, porém sem perfuração do intestino e, portanto, sem sepse).
Cerca de 18 horas após o quadro instalado, os animais eram sacrificados e, a expressão do receptor Ahr, avaliada em órgãos como pulmão, fígado, baço e em alguns tipos de células de defesa do sangue.
Confirmando a hipótese inicial, os resultados dos testes mostraram que a expressão do receptor Ahr estava aumentada no grupo subletal em relação ao controle.
A elevação foi, em média, de 42% no baço, 212% no pulmão e 983% no fígado. Já no grupo letal, a expressão foi menor quando comparada aos animais que sobreviveram: em média 52% no baço, 62% no pulmão e 51% no fígado.
Opção terapêutica
Em um outro experimento, foi induzido em camundongos um quadro de sepse moderada, com cerca de 40% de mortalidade. Em seguida, os pesquisadores testaram um tratamento com um adjuvante do receptor Ahr denominado FICZ (6-Formylindolo 3,2-bcarbazole).
A substância, capaz de ativar o receptor Ahr, aumentou a sobrevida do grupo tratado para 80%. O resultado, na avaliação de Freitas, abre caminho para uma nova abordagem terapêutica da sepse.
A pesquisa está sendo conduzida no âmbito do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID), um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs) da FAPESP.
No momento, o grupo tenta desvendar por que a expressão do receptor Ahr está reduzida na sepse grave. Uma das hipóteses é que seja resultado de uma resposta inflamatória muito intensa.
O próximo passo será dosar nos animais, tanto no modelo de sepse letal como subletal, a produção de IL17. Os pesquisadores também pretendem analisar amostras de tecido de pacientes que sobreviveram e dos que morreram de sepse para ver se a correlação observada nos camundongos também existe em humanos.
Encontrar alvos para o desenvolvimento de novos tratamentos e exames, que permitam diagnósticos mais rápidos e precisos das doenças inflamatórias, é a meta de um grupo de pesquisadores da USP, da Unesp, da Universidade Federal de Sergipe (UFS) e do Instituto Nacional de Saúde (NIH), dos Estados Unidos. Em agosto de 2013, começaram as atividades do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (Center for Research in Inflammatory Disease – CRID), coordenado pelo professor Fernando de Queiroz Cunha, do Departamento de Farmacologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da USP.
O CRID é um dos onze Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs), coordenados por pesquisadores da USP e financiados pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) e reúne pesquisadores básicos e clínicos, e, ainda, químicos medicinais que sintetizam moléculas para serem testadas na produção de novos medicamentos.
A mortalidade de pessoas que desenvolvem sepse, infecção generalizada, é de cerca de 30% no mundo e de 50% no Brasil, segundo o Instituto Latino-americano da Sepse (ILAS). E, ainda, 10% da população mundial sofrem as consequências das doenças inflamatórias de origem autoimune, infeciosas e metabólicas. Essas doenças causam enormes prejuízos, tanto para o doente, com a perda da qualidade de vida, como para a sociedade, reduzindo a produtividade dessas pessoas.
Alvos
Além da sepse e da leishmaniose, que são doenças inflamatórias de origem infecciosa, a artrite reumatoide, a esclerose múltipla e a psoríase, doenças inflamatórias de origem autoimune, também são investigadas pelo grupo. E não para por ai. Eles querem saber quais são os mecanismos envolvidos na dor inflamatória e neuropática, aquela sensação dolorosa e contínua em uma ou mais parte do corpo e que está associada a doenças que afetam o sistema nervoso central. A aterosclerose, doença inflamatória de origem metabólica também é alvo das pesquisas.
Em apenas um ano, o grupo já comemora os primeiros resultados das diversas parcerias que se estabeleceram. O estudo, coordenado pelos professores (Paulo Louzada, Fernando Cunha, Thiago M. Cunha e José Carlos Alves Filho), já esclareceu os mecanismos biológicos que fazem alguns pacientes serem resistentes ao tratamento da artrite reumatoide com Metrotrexato, uma das mais importantes drogas utilizadas para o tratamento desta doença.
Segundo o professor Paulo Louzada, somente de três a seis meses após o início do uso dessa droga, era possível saber se o paciente estava respondendo adequadamente ao tratamento. “Se o paciente era resistente, as lesões nas articulações continuavam progredindo. Nossos estudos demonstram que, com um ensaio simples, podemos determinar se o paciente é ou não resistente, e sendo resistente, iniciar rapidamente um novo tratamento”, comemora.
O ensaio criado pelo grupo já foi patenteado. E está em fase de discussão, com uma empresa brasileira, a produção do reagente para a realização do exame preliminar que vai determinar se o paciente é ou não resistente.
Pós sepse, dor neuropática e leishmaniose
Outros resultados promissores são os achados em relação à sepse e a dor neuropática. Segundo os pesquisadores já é de conhecimento da ciência que a mortalidade de pacientes que desenvolvem sepse grave é muito elevada no mundo todo, inclusive no Brasil. “Mais grave é o fato de que aqueles pacientes que sobrevivem a sepse têm enorme chance de contrair uma segunda infecção, ou outras doenças e morrerem nos cinco anos subsequentes. Estes dois achados são consequência do fato que a sepse grave induz uma redução da resposta de defesa inata dos pacientes e também da resposta imune adquirida”, diz o professor Cunha.
O grupo está em vias de esclarecer os mecanismos envolvidos nestas imunodeficiências. “Estamos confiantes que em breve estaremos propondo novas drogas para prevenir deficiências pós sepse e, ainda, estamos muito próximos de esclarecer os mecanismos envolvidos na gênese da dor neuropática”, assegura o coordenador.
O sucesso das pesquisas também vai em direção ao esclarecimento dos mecanismos que explicam o porquê de algumas pessoas que vivem em áreas endêmicas não desenvolverem leishmaniose.