Ela responde bem ao tratamento e terá alta nos próximos dias
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Endometriose: o desafio de continuar se exercitando após diagnóstico
Menstruações dolorosas, fadiga e infertilidade são apenas três dos sintomas da endometriose.
Ela afeta uma em cada 10 mulheres no Brasil, segundo estimativa do Ministério da Saúde.
Estudo desvenda mecanismo imune responsável por parte dos casos fatais de COVID-19
Enquanto alguns pacientes morrem com alta carga viral e pouca inflamação, outros são vitimados por complicações inflamatórias que surgem após a eliminação do vírus do organismo. Os casos deste segundo grupo, segundo cientistas da USP, têm relação com a permanente ativação de um mecanismo inflamatório chamado inflamassoma. Achados podem orientar abordagens terapêuticas personalizadas
Estudo conduzido na Universidade de São Paulo (USP) ajuda a entender, em nível molecular, por que parte dos infectados pelo SARS-CoV-2 desenvolve uma inflamação sistêmica potencialmente fatal mesmo após eliminar o vírus do organismo. Esses pacientes geralmente passam dias internados em terapia intensiva, com necessidade de ventilação mecânica, e apresentam complicações como fibrose pulmonar e trombose.
Lesões em órgãos revelam efeitos de síndrome ligada à covid grave em crianças
Estudo relaciona covid-19 com lesões nos órgãos vitais do corpo em crianças vítimas da doença.
Análises identificaram lesões em todos os órgãos vitais, causadas pelo coronavírus, em crianças que morreram da doença.
Proteína no sangue de pacientes com COVID-19 pode indicar evolução e gravidade da doença
Pesquisadores da USP e da UFSCar revelam que a molécula sTREM-1 pode servir como um “termômetro biológico” capaz de orientar a tomada de decisão pelas equipes de saúde.
Uma proteína circulante no sangue de pacientes com COVID-19 pode servir como uma espécie de “termômetro biológico” capaz de indicar a gravidade da inflamação provocada pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2).
Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) e da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar) descobriram que o acompanhamento das taxas da proteína sTREM-1 – já a partir dos primeiros sintomas da doença – serviria como uma ferramenta importante para auxiliar a tomada de decisão nas equipes de saúde e também como um preditor de evolução e desfecho da doença.
O achado foi divulgado na plataforma medRxiv, dedicada à publicação de artigos em versão preprint, ou seja, antes de passarem pelo processo de revisão por pares.
“Existe uma variação muito grande na resposta inflamatória dos pacientes ao SARS-CoV-2 e ainda não se sabe exatamente por quê. No entanto, acreditamos que o monitoramento dessa proteína, que pode ser realizado por meio de exames simples [teste imunoenzimático], auxilie no tratamento dos doentes. Ao acompanhar essas taxas, a decisão da equipe de saúde é amparada por um biomarcador, cujo aumento está relacionado com o agravamento da doença”, diz Carlos Sorgi, professor do Departamento de Química da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP-USP).
O estudo é apoiado pela FAPESP, por meio de um projeto dedicado a investigar biomarcadores e alvos terapêuticos para a COVID-19.
A pesquisa integra o consórcio ImunoCovid – coalizão multidisciplinar de 11 pesquisadores da USP e UFSCar que trabalham em colaboração e com o compartilhamento de dados e de amostras, liderado por Lúcia Helena Faccioli, professora da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP).
Taxa de gravidade
A proteína TREM-1 está presente na membrana de macrófagos, monócitos, neutrófilos e outras células de defesa ligadas à imunidade inata, aquela que entra em ação assim que um patógeno é detectado no organismo. A molécula funciona como um receptor de membrana, que, ao ser ativado, faz as células liberarem sinais para “avisar” a ocorrência de uma inflamação. A molécula também pode ser encontrada na sua forma solúvel circulante, conhecida como sTREM-1.
“Ainda não se sabe qual a função dessa proteína na forma circulante. No entanto, estudos anteriores já haviam correlacionado a mortalidade de pacientes com sepse a elevadas taxas de sTREM-1”, conta Sorgi, que, antes do início da pandemia, realizava estudos correlacionando o desenvolvimento do câncer com o aumento da sTREM-1 no sangue de pacientes – tema da tese de doutorado de seu aluno Pedro da Silva-Neto.
No estudo mais recente, o grupo acompanhou as taxas da proteína no soro sanguíneo de 91 pacientes com COVID-19, sendo 44 deles em isolamento domiciliar e 47, hospitalizados.
Dessa forma, foi possível estratificar os pacientes em quatro fases ou graus diferentes da doença: leves, moderados, graves, críticos. Participaram também 30 voluntários saudáveis (não infectados), que formaram o grupo controle.
“Observamos uma forte correlação entre os níveis da proteína e o agravamento da doença. Os valores de sTREM-1 nos pacientes com COVID-19 aumentavam significativamente conforme a gravidade. Essa variação indica uma ativação da resposta imune contra a infecção por SARS-CoV-2”, explica Faccioli.
Desde os primeiros casos de COVID-19 na cidade chinesa de Wuhan, pesquisadores no mundo inteiro têm destacado marcadores inflamatórios para a doença. É o caso de indicadores importantes, como a diminuição do número de linfócitos (maior gravidade), aumento de neutrófilos e das citocinas IL-6, IL-10 (biomarcadores inflamatórios), ou ainda do aumento do d-dimero (relacionado à coagulação) e da proteína C-reativa (marcador geral para inflamação).
“No entanto, nenhum desses indicadores consegue estratificar tão bem os níveis de gravidade e predizer a evolução da doença com tanta propriedade como a sTREM-1”, avalia Faccioli.
Ponto de não retorno
No estudo, os pesquisadores também analisaram a evolução da quantidade da proteína de acordo com o desfecho da doença. “Com isso, foi possível identificar a existência do que cunhamos de ‘ponto de não retorno’, quando a situação inflamatória está tão crítica que já não há mais como promover melhora no paciente. Esse segundo achado do trabalho confirma a hipótese de que o monitoramento da sTREM-1 é de extrema importância para que o tratamento precoce seja bem-sucedido”, diz Sorgi.
Os pacientes estudados que avançaram para os estágios moderado, grave e crítico também apresentaram aumento das taxas de sTREM-1, conta o pesquisador. “A maioria dos que tiveram a inflamação tratada com anti-inflamatórios corticoides, por exemplo, apresentou estabilidade ou leve queda na taxa da proteína. No entanto, observamos que, a partir de um certo ponto do tratamento, embora a quantidade de sTREM-1 não tenha aumentado no soro sanguíneo, isso não se refletiu na recuperação do paciente.”
Isso porque, de acordo com os pesquisadores, a recuperação dos pacientes só foi um reflexo do controle dos níveis da proteína quando a taxa inicial de sTREM-1 não era tão alta. Dessa forma, o estudo sugere que o efeito benéfico dos corticoides em pacientes graves esteja sujeito não apenas à dose adequada, mas também ao uso do medicamento no momento certo (timing) da evolução da doença.
“Caso a inflamação seja muito grave, o dano é tão grande para o paciente que mesmo com o uso de corticoides ele acaba morrendo. Os doentes que não atingiram o ‘ponto de não retorno’, mesmo os que enfrentaram o agravamento da doença, conseguiram se recuperar”, diz.
Os pesquisadores do consórcio ImunoCovid coletaram informações e amostras biológicas de 500 pacientes infectados pelo novo coronavírus e de outros 100 indivíduos não infectados. “Como temos pressa em identificar um biomarcador que auxilie no tratamento, concluímos o estudo com dados de 91 pacientes. No entanto, nosso objetivo agora é aprofundar a análise não só no número, mas também na identificação de novos fatores relacionados à doença”, diz Faccioli.
O grupo já tem há tempos uma colaboração de pesquisa com cientistas da Emory University, nos Estados Unidos, que também detêm banco de dados com informações sorológicas de pacientes norte-americanos.
O artigo Prognostic value of sTREM-1 in COVID-19 patients: a biomarker for disease severity and mortality pode ser lido em www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.22.20199703v2.
Imagem destacada: Belova59/Pixabay
Nova estratégia contra a sepse combate inflamação e reduz mortalidade
Dois fármacos foram utilizados para inibir enzima a fim de combater a inflamação e reduzir a mortalidade de pacientes com sepse
Estudos com camundongos indicam que dois medicamentos capazes de inibir a enzima TrxR-1 – já disponíveis no mercado para outros fins – são eficazes para reduzir a inflamação e a mortalidade de pacientes sépticos – Imagem: Microscopia confocal de leucócito durante testes in vitro
Em um artigo publicado na revista Scientific Reports, em outubro, pesquisadores brasileiros descreveram uma nova estratégia para combater a inflamação e reduzir a mortalidade de pacientes com sepse: a inibição de uma enzima chamada tioredoxina redutase (TrxR-1, na sigla em inglês). Dois fármacos com essa atividade já estão disponíveis no mercado, mas com outras finalidades. O auranofin é hoje usado no tratamento da artrite reumatoide. Já o carbonato de lantânio tem sido recomendado para portadores de insuficiência renal. Em testes com camundongos, a administração desses medicamentos aumentou em até 50% a sobrevida à sepse. A investigação foi conduzida durante o doutorado de Silvia Cellone Trevelin, com bolsa da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) e orientação dos pesquisadores Fernando de Queiroz Cunha, do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID), sediado na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP), e Lucia Rossetti Lopes, do Centro de Pesquisa em Processos Redox em Biomedicina (Redoxoma), sediado no Instituto de Química (IQ) da USP.
Os dois grupos de pesquisa são financiados pela Fapesp no âmbito do programa Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs). “Os nossos resultados indicam que a enzima tioredoxina redutase pode ser um novo alvo terapêutico no tratamento da sepse. Porém, esses achados ainda precisam ser comprovados em pacientes humanos, por meio de um ensaio clínico para verificação da eficácia e análise de efeitos deletérios”, disse Lopes. De acordo com Cunha, os grupos de pesquisa já estão conversando com laboratórios farmacêuticos para tentar viabilizar os testes em pacientes com sepse. “Dados de experimentos feitos in vitro sugerem ainda que a estratégia pode ser interessante também no tratamento da doença granulomatosa crônica (DGC), um defeito genético que impede o organismo de produzir radicais livres de oxigênio que são importantes para combater infecções”, contou o pesquisador.
Popularmente conhecida como infecção generalizada, a sepse é na verdade uma inflamação sistêmica potencialmente fatal – a condição é hoje uma das principais causas de mortalidade nas unidades de terapia intensiva (UTIs) do mundo. A inflamação exacerbada geralmente é desencadeada por uma infecção bacteriana e pode permanecer ativa mesmo após os patógenos terem sido eliminados, produzindo mudanças na temperatura corporal, pressão arterial, frequência cardíaca, contagem de células brancas do sangue e respiração. As formas mais graves de sepse também podem causar disfunção no funcionamento de diversos órgãos, condição conhecida como choque séptico. De acordo com Cunha, esses efeitos deletérios são causados pela produção excessiva de substâncias inflamatórias pelas células de defesa – com destaque para a citocina TNF-α (fator de necrose tumoral alfa) –, que acabam lesionando os tecidos.
“Existe nas células de defesa um complexo proteico conhecido como NF-κB [fator nuclear kappa B], que atua como um fator de transcrição para vários mediadores inflamatórios. Normalmente, ele fica no citoplasma e, quando ocorre a produção de radicais livres de oxigênio após o contato da célula com um patógeno, o NF-κB é levado para o núcleo onde pode se ligar ao DNA e ativar a transcrição de citocinas”, contou o coordenador do CRID e professor da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da USP.
Estratégia
Em um primeiro momento, os pesquisadores pensaram que eliminar a produção de radicais livres seria uma boa estratégia para diminuir a inflamação, uma vez que, em tese, o NF-κB deixaria de migrar para o núcleo celular. Testaram essa hipótese em um modelo de camundongo modificado geneticamente para não expressar as enzimas que produzem os radicais livres. Porém, para surpresa do grupo, todos os animais morreram em decorrência da inflamação, até mesmo quando foram desafiados com componentes de bactérias mortas incapazes de causar uma infecção verdadeira.
“Em parceria com a equipe do Redoxoma, descobrimos que inibir a produção de radicais livres de oxigênio era uma má ideia por dois motivos: primeiro porque eles são importantes para matar as bactérias e, segundo, porque oxidam a enzima tioredoxina redutase (TrxR-1), impedindo que ela vá para o núcleo celular e lá modifique o NF-κB de modo a deixá-lo na forma capaz de induzir a produção de mediadores inflamatórios. Portanto, se por um lado os radicais livres podem causar lesões, por outro ajudam a balancear a inflamação durante a sepse”, contou Cunha. A partir dessas conclusões, os pesquisadores decidiram testar como estratégia terapêutica a inibição da TrxR-1. Em um modelo de camundongo, a inflamação sistêmica foi provocada por um método conhecido como ligação e perfuração do ceco (CLP, na sigla em inglês), no qual uma abertura é feita no intestino de forma a permitir o extravasamento de fezes e de bactérias para a cavidade peritoneal. Parte dos animais foi tratada apenas com antibióticos e apresentou sobrevida em torno de 50%. A outra metade recebeu, além dos antibióticos, as drogas inibidoras de TrxR-1. Neste segundo grupo a sobrevida aumentou para 80%.
Resultados de experimentos feitos in vitro sugerem que a mesma abordagem pode ser usada no tratamento da DGC. Conforme explicou Cunha, os portadores dessa doença genética não expressam as enzimas necessárias para a produção de radicais livres de oxigênio. O resultado são infecções recorrentes e inflamação crônica. “Como o organismo dessas pessoas não consegue matar o microrganismo, ele o envolve com células inflamatórias formando um cisto ou granuloma. O objetivo é manter o patógeno isolado, impedindo que circule livremente. Mas estudos recentes têm mostrado que, muitas vezes, não há bactérias dentro desses granulomas e, ainda assim, há inflamação”, contou Cunha. Segundo o pesquisador, os portadores dessa doença raramente chegam à idade adulta – seja pelas infecções recorrentes ou pelo excesso de inflamação. “Pensamos, então, que ao inibir a TrxR-1 poderíamos diminuir a inflamação e as lesões dela decorrentes”, contou Cunha.
A hipótese foi testada em leucócitos de portadores de DGC estimulados com componentes bacterianos e depois incubados com carbonato de lantânio. A droga inibidora da TrxR-1 reduziu consideravelmente a produção de TNF-α – principal mediador inflamatório por trás da formação de granulomas. Conforme destacaram os pesquisadores, esse medicamento é aprovado para uso humano no Brasil desde 2013. Na Europa e nos Estados Unidos tem sido usado por portadores de insuficiência renal há cerca de seis anos sem causar efeitos adversos graves. “A dose do medicamento necessária para inibir a TrxR-1 é inferior à usada para tratar a insuficiência renal, o que minimizaria ainda mais a ocorrência de efeitos adversos. Portanto, acreditamos que já há condições de dar início a um ensaio clínico”, avaliou Cunha.
O artigo Apocynin and Nox2 regulate NF-κB by modifying thioredoxin-1 redox-state (doi: 10.1038/srep34581) pode ser lido em: www.nature.com/articles/srep34581.
Karina Toledo / Agência Fapesp