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Sistema imune de pacientes com anemia falciforme melhora após transplante de células-tronco da medula
Doença genética está associada a infecções recorrentes e potencialmente fatais. Pesquisadores da USP e colaboradores acompanharam 29 transplantados para entender o que acontece com as células de defesa após o tratamento
A anemia falciforme é uma doença genética que causa alterações nos glóbulos vermelhos do sangue (hemácias) e está entre as mais prevalentes no Brasil e no mundo. Um dos tratamentos possíveis é o transplante de células-tronco hematopoiéticas – capazes de se diferenciar em todas as células do sangue – retiradas da medula óssea de um doador saudável. Apesar de o transplante ser atualmente o único tratamento curativo para a doença, pouco se sabe sobre o que acontece com o sistema imune desses pacientes após o procedimento.
Centro é pioneiro no tratamento de anemia falciforme
O Centro de Terapia Celular (CTC), um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs) da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), sediado na USP, é pioneiro na realização do transplante de células-tronco hematopoieticas (TCTH), que já é feito para doenças como leucemia e linfoma. A partir de agora, o procedimento é uma possibilidade, via SUS, também para os casos graves da anemia falciforme – doença hereditária de maior ocorrência no Brasil. O CTC já ofereceu o tratamento experimentalmente para 27 pacientes, com alta taxa de cura.
“O transplante já é aceito mundialmente há alguns anos, e desde 2009 temos solicitado ao Ministério da Saúde a sua liberação pelo SUS – até porque é o único tratamento com possibilidade de cura para a doença, com um índice de 95% de sucesso”, conta a hematologista Belinda Pinto Simões, pesquisadora da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP), membro da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea (SBTMO) e do CTC.
Belinda avalia como fundamentais nas discussões que levaram o Governo a liberar o procedimento as pesquisas realizadas em Ribeirão Preto. Foram estudados diversos aspectos do transplante, que têm algumas particularidades no caso de portadores da anemia falciforme. Para aprimorar ainda mais o procedimento, os pesquisadores se concentram agora em questões como a recuperação imunológica dos transplantados, e a reversão de marcadores da doença nestes pacientes.
Até agora, o tratamento da doença realizado no âmbito do SUS para controlar os sintomas consistia no uso de um agente quimioterápico, a hidroxiureia, além de transfusões de sangue, o que pode causar uma sobrecarga de ferro no organismo. “Com o transplante, as células doentes são substituídas, evitando expor o paciente aos riscos de transfusões contínuas”, explica Belinda, destacando ainda que o custo em longo prazo para o SUS acaba sendo maior do que o do transplante.
“Temos o caso de um paciente de 38 anos que a cada 15 dias fazia esse procedimento, não trabalhava e não pagava impostos. Depois do transplante, ele conseguiu estudar, tem um emprego e não custa mais nada para o governo”, relata a médica.
A portaria determina que serão indicados ao transplante os casos mais graves, como pacientes com lesão cerebral ou risco de ter devido à doença, ou quem sofra com constantes crises de priapismo (ereções prolongadas e dolorosas), por exemplo. A previsão é de que até 50 transplantes sejam realizados anualmente no SUS, considerando o número de leitos disponíveis em instituições aptas a realizar o procedimento e que é necessário que o paciente tenha irmão com possibilidade de doar células tronco da medula óssea ou do cordão umbilical.
Saúde pública
Cerca de de 300 mil crianças por ano nascem com a doença falciforme no mundo, conforme dados da Organização Mundial de Saúde (OMS), 3.500 delas no Brasil. A doença se manifesta nos seis primeiros meses de vida do bebê sendo a principal forma de diagnosticá-la o “Teste do Pezinho”.
A patologia é mais comum em afrodescendentes, e como o Brasil é um país miscigenado, a doença se tornou um problema de saúde pública, com maior número de casos encontrados na Bahia, no Rio de Janeiro e em Minas Gerais – atingindo principalmente classes mais baixas, já que no País etnia e baixa renda infelizmente ainda coincidem.
Foto: Marcos Santos/ USP Imagens
Com informações da FMRP e da assessoria de imprensa da SBTMO
Mais informações: bpsimoes@fmrp.usp.br
Viagra pode ajudar a tratar complicação de anemia falciforme
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Um dos possíveis efeitos adversos de drogas contra a disfunção erétil é o priapismo – ereção dolorosa e prolongada que pode causar danos irreversíveis ao tecido peniano. Um estudo realizado no âmbito de um Projeto Temático em andamento na Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) mostrou que, no caso de pacientes com anemia falciforme, por mais contraditório que possa parecer a princípio, medicamentos como o Viagra (citrato de sidenafila) podem ser uma boa opção para tratar o problema.
“O priapismo é uma complicação comum entre homens com anemia falciforme, mas o mecanismo que leva ao problema ainda não está bem esclarecido. Já se sabe que esses pacientes apresentam no sangue uma quantidade menor de óxido nítrico, que é um agente vasodilatador e o principal mediador da ereção peniana. O esperado, portanto, seria uma maior dificuldade de ereção”, explicou Carla Penteado, coautora de um artigo sobre o tema publicado no The Journal of Sexual Medicine.
Mas um estudo feito nos Estados Unidos mostrou que a enzima fosfodiesterase tipo 5, responsável pela degradação do óxido nítrico e por restaurar o processo de ereção peniana, também está diminuída em camundongos geneticamente modificados para desenvolver uma condição muito semelhante à anemia falciforme.
“Isso sugere que, embora esses pacientes tenham uma menor biodisponibilidade de óxido nítrico, a degradação desse agente vasodilatador também é menor e, portanto, sua concentração no sangue e nos tecidos acaba ficando alta o suficiente para prolongar a ereção peniana, levando ao priapismo”, explicou Penteado.
Posteriormente, investigações conduzidas por Mário Angelo Claudino e Edson Antunes, do Departamento de Farmacologia da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp, mostraram que a via de sinalização do óxido nítrico está aumentada na musculatura lisa do corpo cavernoso de camundongos transgênicos para anemia falciforme.
De acordo com Penteado, esses resultados sugerem que drogas capazes de intervir na via de sinalização do óxido nítrico, como o Viagra, podem ajudar a prevenir o priapismo em pacientes com anemia falciforme. O diferencial é a dosagem da droga usada, no caso, com outro objetivo. “Uma das propostas é usar o Viagra, mas de maneira crônica e em quantidade bem menor do que a indicada para o tratamento da impotência sexual”, disse.
Segundo a pesquisadora, há trabalhos na literatura científica que sugerem que medicamentos como o Viagra, usados de maneira contínua, podem restabelecer os níveis da enzima responsável pela degradação do óxido nítrico.
“Isso ainda não está muito claro, mas existem estudos clínicos em andamento nos Estados Unidos com pacientes falciformes avaliando os efeitos do Viagra e drogas similares no tratamento do priapismo recorrente ou stuttering”, contou.
Novas perspectivas
Outras descobertas realizadas no âmbito do Projeto Temático, coordenado por Fernando Ferreira Costa, do Centro de Hematologia e Hemoterapia (Hemocentro) da Unicamp, estão abrindo novas perspectivas para o tratamento da anemia falciforme e de suas complicações – que afetam cerca de 50 mil pessoas no Brasil.
Comum em populações afrodescendentes, a doença é causada por uma alteração genética na hemoglobina, proteína presente nas hemácias (glóbulos vermelhos do sangue) que ajuda no transporte do oxigênio.
A mutação faz com que as hemácias assumam a forma de foice depois que o oxigênio é liberado aos tecidos. Em baixas tensões de oxigênio, as células se tornam deformadas, rígidas e propensas a se agregar, ou seja, a formar uma massa celular que adere ao endotélio e dificulta a circulação sanguínea – processo conhecido como vaso-oclusão.
Além de inflamação crônica, a vaso-oclusão pode causar necrose em vários tecidos e crises de dor intensa. É comum o aparecimento de úlceras nas pernas, descolamento de retina, acidente vascular cerebral, infartos, insuficiência renal e pulmonar. A doença também compromete os ossos, as articulações e tende a se agravar com o passar dos anos, reduzindo a expectativa de vida dos portadores.
Atualmente, a hidroxiureia é uma das drogas mais usadas no tratamento da anemia falciforme por ser capaz de aumentar a produção de outro tipo de hemoglobina, conhecida como hemoglobina fetal (mais presente no período de vida uterina). Altos níveis de hemoglobina fetal diminuem a polimerização das hemácias defeituosas e reduzem o risco de vaso-oclusão.
O medicamento, normalmente, é usado de forma crônica pelos doentes, mas em uma das linhas de pesquisa do Temático coordenada pela pesquisadora Nicola Amanda Conran Zorzetto, do Hemocentro da Unicamp, os cientistas mostraram que a droga também ajuda a aliviar sintomas da fase aguda da doença, atualmente sem opção terapêutica (leia mais em http://agencia.fapesp.br/16356).
Em outro trabalho desenvolvido durante o pós-doutorado de Flávia Cristine Mascia Lopes, com Bolsa da FAPESP) e supervisão de Conran, os cientistas mostraram que determinados fatores presentes no plasma de pacientes falciformes têm ação pró-angiogênica, ou seja, estimulam a formação de novos vasos sanguíneos.
De acordo com a pesquisadora, essa é possivelmente a causa de algumas complicações da doença, como a hipertensão pulmonar e a síndrome de moyamoya – caracterizada pela formação de vasos sanguíneos anormais no cérebro.
“Foram medidos 15 diferentes fatores relacionados à angiogênese no sangue e vimos que sete estavam alterados no caso de pacientes falciformes. Alguns fatores antiangiogênicos estavam inibidos”, contou Conran.
Lopes então tratou uma cultura de células endoteliais com plasma de pacientes saudáveis e de portadores de anemia falciforme e verificou que no segundo grupo houve maior formação das estruturas responsáveis por formar a camada interna dos vasos capilares.
“A pesquisa também mostrou, pela primeira vez, que a hidroxiureia pode ser um inibidor de angiogênese, pois os fatores sanguíneos que estimulam a formação de vasos estavam diminuídos no plasma de pacientes falciformes que recebiam essa droga. No momento, estamos tentando confirmar essa hipótese por meio de testes com camundongos transgênicos”, disse Conran.
Durante o doutorado de Renata Proença Pereira, também com Bolsa da FAPESP) e orientação de Conran, o grupo descobriu que as plaquetas de pacientes falciformes possuem uma maior capacidade de aderir às células endoteliais, favorecendo o processo de vaso-oclusão.
“Nossos dados sugerem que a adesão das plaquetas ao endotélio ativa a produção de moléculas que favorecem a adesão das células brancas e vermelhas à parede vascular, além de estimular a produção de moléculas pró-inflamatórias. Isso nos mostra que as plaquetas podem ser um alvo terapêutico. Se conseguirmos achar uma droga capaz de diminuir o número de plaquetas nos pacientes ou a adesão plaquetária, talvez possamos evitar a vaso-oclusão”, avaliou Conran.
Em outro trabalho desenvolvido em parceria com pesquisadores da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade Estadual Paulista em Araraquara (FACFAr-Unesp), os pesquisadores testaram um novo medicamento que une os benefícios da hidroxiureia e os efeitos anti-inflamatórios da talidomida – sem apresentar os efeitos adversos das drogas originais (leia mais em http://agencia.fapesp.br/17725).
Denominado Lapdesf1, o medicamento mostrou bom resultados em testes com animais. Os pesquisadores buscam agora uma parceria com a indústria farmacêutica para testá-lo em humanos.
Talassemia
Outra doença hereditária que atinge os glóbulos vermelhos e também foi foco do Projeto Temático é a talassemia, bem mais rara no Brasil do que a anemia falciforme e mais prevalente entre descendentes de povos da região do mediterrâneo.
“A hemoglobina é formada por cadeias de uma proteína chamada globina. Existe a cadeia alfa e a cadeia beta. Na talassemia, a produção de uma dessas cadeias de hemoglobina está diminuída ou totalmente bloqueada, levando a um quadro de anemia que pode ser leve e assintomático, intermediário ou muito grave e dependente de constantes transfusões sanguíneas”, explicou Ferreira Costa, coordenador do Temático.
Um possível tratamento para as formas mais graves dessa doença, segundo Ferreira Costa, é incrementar a produção de hemoglobina fetal. “Se conseguirmos descobrir os mecanismos genéticos que levam às alterações denominadas persistências hereditárias da hemoglobina fetal, podemos no futuro encontrar novas formas de tratar os doentes graves”, disse.
USP e universidade francesa criam consórcio para pesquisar anemia falciforme
Cientistas da Universidade de São Paulo (USP) e da Universidade Paris-Diderot, da França, criaram o Consórcio Internacional em Hematologia (International Network in Hematology) com o objetivo de promover a colaboração em pesquisas voltadas a melhorar o diagnóstico e o tratamento da anemia falciforme e outras doenças do sangue.
De acordo com Belinda Simões, professora da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP) e uma das coordenadoras do grupo, a intenção é promover o intercâmbio de pesquisadores e estudantes das instituições, além de facilitar a obtenção de verba das agências de fomento para pesquisas em conjunto.
“A anemia falciforme é a doença hereditária mais prevalente no Brasil e estima-se que existam mais de 50 mil afetados. É uma questão de saúde pública no país e, por isso, vamos nos centrar nesse tema inicialmente. O consórcio também trabalhará com falências medulares, como é o caso da anemia aplástica, e doenças autoimunes, como diabetes e esclerodermia”, contou Simões, pesquisadora do Centro de Terapia Celular (CTC) – um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs) da FAPESP.
Mais comum em populações afrodescendentes, a anemia falciforme é causada por uma alteração genética na hemoglobina, proteína que dá a coloração avermelhada ao sangue e ajuda no transporte do oxigênio pelo sistema circulatório.
Essa alteração faz com que as hemácias – glóbulos vermelhos do sangue – assumam a forma de foice ou meia-lua depois que o oxigênio é liberado. As células deformadas se tornam rígidas e propensas a se polimerizar, ou seja, a formar grupos que aderem ao endotélio e dificultam a circulação sanguínea.
Além de inflamação constante, esse processo vaso-oclusivo pode causar necrose em vários tecidos e crises de dor intensa. É comum o aparecimento de úlceras nas pernas, descolamento de retina, priapismo (ereções prolongadas e dolorosas), acidente vascular cerebral, infartos, insuficiência renal e pulmonar. A doença também compromete os ossos, as articulações e tende a se agravar com o passar dos anos, reduzindo em cerca de 25 a 30 anos a expectativa de vida.
“Estamos tentando identificar centros de excelência em todo o mundo para estabelecer protocolos comuns de pesquisa e, com base nos resultados, criar diretrizes para a doença. O CTC de Ribeirão Preto é um desses centros. Estamos oficializando uma parceria que já vem de longo tempo”, afirmou Eliane Gluckman, professora de Medicina na Universidade Paris-Diderot e responsável pelo primeiro transplante de células-tronco de sangue de cordão umbilical do mundo.
O objetivo da colaboração, segundo Gluckman, é não só buscar bons métodos para diagnóstico e tratamento da anemia falciforme como adaptá-los para países em desenvolvimento. “A maioria dos pacientes está na África ou na Índia e não tem acesso a cuidados básicos. Mas isso não será fácil, pois nem em nossos países [França e Brasil] estamos diagnosticando e tratando da forma mais adequada”, afirmou.
Segundo Gluckman, o único tratamento capaz de curar a anemia falciforme é o transplante de células-tronco hematopoiéticas, que podem ser obtidas da medula óssea de um doador compatível ou de bancos públicos de sangue do cordão umbilical.
“No Brasil, esse procedimento ainda não é reconhecido. Nos Estados Unidos, por exemplo, foram transplantados pouco mais de 600 pacientes, quando a estimativa é de que aproximadamente 100 mil tenham indicação para o tratamento. Na Europa, também são pouco mais de 600 transplantados”, afirmou Gluckman.
Panorama brasileiro
De acordo com Simões, 21 portadores de anemia falciforme já foram submetidos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas no Brasil – 14 deles no CTC. “Desses, apenas três morreram (apenas uma em Ribeirão Preto) e não por causa do transplante, mas por complicações de saúde causadas pela doença em estágio avançado”, afirmou.
Mas o procedimento ainda é considerado experimental pelo Ministério da Saúde e, portanto, não é ressarcido pelo Sistema Único de Saúde (SUS). “Aguardamos há muito tempo a revisão dessa portaria. Eles argumentam que ainda não há evidências científicas suficientes para aprovar o tratamento, mas já há mais de 1.200 transplantados no mundo e o índice de sobrevida é de 94%. Os pacientes ficam completamente curados. Nem leucemia nem nenhuma outra doença em que há indicação para esse tipo de procedimento tem índice de sucesso tão alto”, disse Simões.
A pesquisadora acredita que a aprovação do transplante para tratar anemia falciforme seria uma opção mais barata para a rede pública do que o tratamento das complicações da doença ao longo de toda a vida dos pacientes. Segundo Simões, uma das metas do consórcio será justamente fazer essa comparação de custos.
“No caso dos pacientes em regime de exsanguineotransfusão (troca lenta e sucessiva de pequenas frações de sangue), por exemplo, um mês e meio de tratamento já cobre o custo do transplante. Temos o caso de um paciente de 38 anos que a cada 15 dias fazia esse procedimento, não trabalhava e não pagava impostos. Depois do transplante, ele conseguiu estudar e hoje tem um emprego e não custa mais nada para o governo”, exemplificou a médica.
Além disso, acrescentou Simões, apenas 20% dos portadores de anemia falciforme têm indicação para transplante de acordo com o protocolo usado nas pesquisas brasileiras, que exige, entre outras coisas, que o doador seja um irmão compatível. “Só com esse pré-requisito o número de pacientes elegíveis cai muito. Há países que aceitam que a mãe seja doadora ou usam sangue de cordão umbilical. Mas, como no Brasil há esse problema de verba, preferimos começar apenas com irmãos e depois expandir”, disse.
Procurado pela reportagem, o Ministério da Saúde informou que “a indicação do transplante de medula óssea alogênico foi incluída na discussão da atualização do regulamento técnico de transplantes do país, com previsão de publicação no segundo semestre deste ano”.
Acordo
Os 11 pesquisadores que integrarão o Consórcio Internacional em Hematologia estiveram reunidos nos dias 9 e 10 de maio, durante o Simpósio em Hematologia e Imunologia USP-Paris-Diderot. O evento foi realizado no âmbito de um acordo de colaboração científica entre a USP e a Universidade Paris-Diderot assinado no mês de maio, que abrangerá também outras áreas da ciência.