Estudos conduzidos por pesquisadores da Universidade de Mogi das Cruzes (UMC) e da Universidade de São Paulo (USP) têm promovido avanços na compreensão, diagnóstico e tratamento de uma síndrome complexa conhecida como caquexia.

Caracterizada por uma perda de pelo menos 5% do peso corporal – acompanhada de atrofia do tecido muscular e adiposo, fadiga, fraqueza e, frequentemente, perda de apetite –, a caquexia é uma complicação comum entre portadores de doenças crônicas como câncer, Aids, insuficiência cardíaca e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Os estudos realizados na UMC e na USP têm como foco os pacientes oncológicos.

“O avanço no tratamento da Aids e da insuficiência cardíaca tem conseguido evitar que os pacientes se tornem caquéticos. Mas a síndrome ainda é comum entre portadores de câncer, principalmente de tumores no sistema gastrointestinal. A incidência chega a 80% nos casos de câncer de pâncreas. E, quando o paciente desenvolve caquexia, torna-se refratário aos tratamentos convencionais contra o câncer”, contou Miguel Luiz Batista Junior, pesquisador do Laboratório de Biologia do Tecido Adiposo (LaBiTA) da UMC e coordenador do projeto “Bases moleculares da caquexia: adipogênese e remodelagem da matriz extracelular do tecido adiposo branco de pacientes com câncer gastrointestinal”, apoiado pela FAPESP.

Segundo Batista Junior, a comunidade científica ainda não sabe ao certo como começa e progride o caos metabólico que resulta na redução progressiva de massa corpórea. Sabe-se que há fatores inflamatórios envolvidos e que quando a perda ultrapassa 10% do peso torna-se praticamente irreversível – sendo muitas vezes a causa da morte dos pacientes oncológicos.

“Partimos da premissa de que o tecido adiposo é afetado precocemente pela caquexia e, por isso, tem um papel fundamental na evolução do quadro. Nosso objetivo é descobrir quais alterações esse tecido sofre durante o desenvolvimento da doença, suas consequências fisiológicas e como elas resultam na redução da massa corporal. Dessa forma, podemos procurar maneiras de detectar a doença em seus estágios iniciais, antes que o quadro esteja, de fato, estabelecido”, disse Batista Junior.

Para estudar as transformações do tecido adiposo ao longo do tempo, os pesquisadores induziram um quadro de caquexia em ratos. Os resultados do experimento, realizado em parceria com pesquisadores da Escola de Medicina da Boston University, foram publicados no Journal of Endocrinology.

Células de câncer mamário murino (tumor de Walker) foram inoculadas no dorso dos animais, abaixo da pele. O tumor agressivo se desenvolveu rapidamente e, em cerca de duas semanas, o peso corporal dos roedores já estava 5% menor.

“Avaliamos diversos aspectos do tecido adiposo dos roedores no quarto, no sétimo, no 10º e no 14º dia após a inoculação do tumor, a fim de avaliarmos as alterações temporais durante os diferentes estágios de desenvolvimento da síndrome. Foram avaliados o tecido adiposo mesentérico [entre os intestinos], o retroperitoneal [próximo aos rins], o epididimal [próximo aos órgãos sexuais] e o subcutâneo inguinal [entre a barriga e a pata]”, contou Batista Junior.

Além de aspectos morfológicos, como o diâmetro dos adipócitos (células que armazenam gordura), os pesquisadores também analisaram a expressão gênica e proteica e a presença de células de defesa e moléculas inflamatórias. Segundo Batista Junior, o tecido adiposo retroperitoneal foi o que se mostrou mais afetado e o mesentérico foi o mais resistente.

“Embora só tenha sido possível observar mudanças morfológicas [redução no diâmetro do adipócito] e redução na massa corporal no 14º dia, a expressão de uma série de proteínas importantes para o metabolismo do tecido adiposo já estava alterada desde o quarto dia, sendo que a mudança se intensificou no sétimo dia. Também estava reduzida, desde o quarto dia, a expressão de genes relacionados à lipogênese (síntese da gordura) e à adipogênese (criação de novos adipócitos). São alterações silenciosas, em nível molecular, que sinalizam que o animal vai desenvolver caquexia”, disse.

O grupo observou ainda que, já a partir do sétimo dia, começa a aumentar progressivamente a presença de células de defesa no tecido adiposo, principalmente de macrófagos, e a liberação de citocinas inflamatórias.

“Atualmente, temos vários alunos com Bolsa da FAPESP estudando cada uma dessas alterações mais profundamente e tentando entender qual é o sinal inicial para que a expressão gênica e proteica se altere e o tecido se inflame. Se conseguirmos descobrir o gatilho do processo, poderemos testar drogas que sejam capazes de revertê-lo”, disse o pesquisador.

Os resultados mais recentes do grupo permitem afirmar que, durante o desenvolvimento da síndrome, o tecido adiposo sofre um processo de remodelamento. Ocorre redução no número de adipócitos e aumento na matriz extracelular, que dá sustentação ao tecido. Há ainda aumento da lipólise e de células inflamatórias, além de maior liberação de adipocinas (hormônios produzidos nos adipócitos) e ácidos graxos para o organismo, o que parece ser o gatilho do caos metabólico que acaba resultando na caquexia.

Marcador precoce

Em outro estudo, publicado na revista Cytokine e realizado em parceria com o grupo da professora Marilia Cerqueira Leite Seelaender, do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP, os cientistas avaliaram o tecido adiposo de 79 pacientes submetidos a cirurgia abdominal no Hospital Universitário (HU-USP).

Os voluntários foram divididos em quatro grupos. Os do grupo controle não tinham câncer nem caquexia, mas foram operados para a retirada de uma hérnia inguinal.

O segundo grupo era de portadores de câncer gastrointestinal, mas sem caquexia. O terceiro, era de pacientes com câncer e com caquexia. O quarto e último tinha apenas caquexia, em decorrência de outras doenças de base, como cirrose hepática.

Por meio de exames de sangue coletado durante a internação pré-cirúgica, os cientistas analisaram diversos marcadores de inflamação, entre eles a interleucina 6 (IL-6) e a proteína C reativa (PCR) e ambas estavam mais elevadas nos pacientes com câncer (com e sem caquexia). Após a cirurgia, os pesquisadores coletaram parte do tecido adiposo subcutâneo abdominal retirado para estudar a expressão gênica e proteica e a presença de células de defesa e moléculas inflamatórias.

O passo seguinte foi correlacionar os dados das análises do tecido adiposo com os marcadores de inflamação encontrados no plasma sanguíneo.

“No grupo de pacientes com câncer, foi observada correlação entre o aumento na expressão da IL-6 no tecido adiposo subcutâneo e aumento nas dosagens sanguíneas dessa citocina (5 vezes mais elevado). No grupo de pacientes com câncer e caquexia essa correlação foi ainda mais forte (aumento de 11,4 vezes), o que sugere que a IL-6 pode ser um marcador precoce da síndrome. Ou seja, níveis elevados de IL-6 no sangue de um portador de tumor gastrointestinal podem indicar que o paciente está desenvolvendo caquexia antes mesmo que ocorra a perda de massa corporal”, disse Batista Junior.

Além disso, acrescentou o pesquisador, no caso de pacientes com câncer e caquexia, a IL-6 apresentou correlação positiva com o estadiamento do tumor, ou seja, quanto mais avançada estava a doença, maiores eram os níveis plasmáticos de IL-6 detectados.

Já o nível plasmático de adiponectina – uma das adipocinas produzidas exclusivamente pelo tecido adiposo que é importante na melhora à sensibilidade à insulina e tem função anti-inflamatória – mostrou correlação com a massa corporal dos pacientes. “Quanto maior era o nível de adiponectina, menor era a massa corporal”, contou Batista Junior.

Os pesquisadores agora estão estudando o tecido muscular dos pacientes do HU-USP para ver as alterações provocadas pela síndrome. “Alguns estudos anteriores sugeriam que o tecido muscular seria afetado antes do adiposo, mas nossos dados sugerem o contrário”, disse.

Tratamento

Em pesquisas ainda em andamento, os grupos da UMC e da USP testam o efeito de drogas experimentais e de exercícios físicos no controle da caquexia.

No âmbito de um Projeto Temático coordenado por Seelaender, foi testado durante seis semanas o efeito do treinamento de corrida em esteira em pacientes oncológicos do HU-USP que aguardavam pela cirurgia.

“Percebemos que todos os marcadores inflamatórios são reduzidos após o período de treinamento e ficam próximos dos níveis normais. Além disso, há melhora no apetite e o paciente para de perder peso”, disse Batista Junior.

Em experimentos com camundongos realizados no LaBiTA-UMC, os pesquisadores investigam por quais vias bioquímicas e gênicas a atividade física modula a inflamação e melhora os sintomas da caquexia.

“O objetivo final é encontrar a chamada “pílula” do exercício. Se conseguimos entender em quais vias os exercícios atuam, podemos sintetizar e testar drogas que mimetizem o efeito”, disse Batista Junior.

Os cientistas também estão testando em camundongos o efeito da droga pioglitazona, originalmente indicada para tratar resistência à insulina, mas que tem como efeito colateral o aumento do tecido adiposo.

Dados preliminares sugerem que o tratamento não apenas evita a perda de massa muscular nos animais com câncer induzido, como também reduz a perda de massa gorda, aumenta a sobrevida em mais de 30% e diminui o crescimento do tumor em mais de 45%.

“Estamos propondo a pioglitazona como uma das drogas que podem ter efeito anticaquético, mas ainda são necessários mais testes em animais e em humanos”, disse Batista Junior.