Células em apoptose (verde) no tecido pulmonar de camundongos DBA/2 que morreram de síndrome respiratória aguda associada à malária
Agência FAPESP – Experimentos com camundongos conduzidos na Universidade de São Paulo (USP) revelaram um dos mecanismos que levam à síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) provocado pela malária. Esse tipo de complicação não tem diagnóstico precoce e a mortalidade chega a 80% dos pacientes afetados.
O estudo, divulgado na revista Cell Death & Disease, também mostrou que a intervenção nesse processo pode reduzir a mortalidade, abrindo assim um caminho para trabalhos que busquem novos tratamentos em humanos.
Os testes foram feitos com camundongos conhecidos como DBA/2 infectados com o parasita Plasmodium berghei ANKA. O modelo mimetiza vários aspectos da síndrome humana, como edema pulmonar, hemorragias, derrame pleural e insuficiência de oxigênio no sangue (hipoxemia).
No artigo, os cientistas descrevem que a apoptose (uma espécie de morte celular programada) contribui para o desenvolvimento da síndrome ao facilitar a quebra da barreira alvéolo-capilar dos pulmões, onde ocorre a troca de gás carbônico por oxigênio.
Isso porque, após a apoptose, há um aumento da permeabilidade vascular provocada pelo contato do eritrócito (glóbulo vermelho) infectado com as células que revestem os vasos sanguíneos (endoteliais). Essas células se separam e ampliam os “buracos” entre elas, permitindo assim a passagem de líquido para o meio extravascular e provocando o edema pulmonar.
Os camundongos com SDRA apresentaram maior quantidade de apoptose tanto em células endoteliais como nas inflamatórias (leucócitos) quando comparados aos animais que não desenvolveram a síndrome e aos não infectados pelo Plasmodium (grupo-controle).
Segundo a pesquisa, as caspases (família de proteínas que regulam processos de morte celular e inflamação) são as responsáveis pelos mecanismos de morte celular. Ao fazer o tratamento com um inibidor de caspases, o ZVAD-fmk, o grupo observou redução da apoptose e diminuição da formação de edema. Com isso, houve queda na mortalidade dos animais doentes – eles tiveram melhora na capacidade respiratória e das lesões pulmonares.
“Além de termos contribuído para o entendimento de um dos mecanismos que levam à síndrome do desconforto respiratório agudo e ao aumento da permeabilidade vascular, mostramos que intervir nesse processo pode contribuir para a redução da mortalidade nos casos de malária, que é bastante alta”, resume à Agência FAPESP Sabrina Epiphanio, professora da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP e orientadora do estudo.
As primeiras autoras do artigo, Michelle Klein Sercundes e Luana dos Santos Ortolan, foram alunas de Epiphanio na pós-graduação (mestrado, doutorado e pós-doutorado). O grupo, que inclui ainda pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB-USP) e da Universidade Federal do ABC (UFABC), recebeu apoio da FAPESP por meio de cinco projetos (13/20718-3, 15/06106-0, 20/06747-4, 20/03175-0 e 20/03163-1).
“Não há muitos estudos in vivo sobre esse tipo de síndrome respiratória. Poucos grupos trabalham nessa linha, daí o ineditismo dos resultados obtidos”, afirma Epiphanio, que estuda o assunto há quase 15 anos (leia mais em: agencia.fapesp.br/12124/).
A SDRA associada à malária é uma enfermidade grave que atinge entre 5% e 20% das pessoas infectadas pelo Plasmodium, das quais cerca de 80% morrem mesmo quando submetidas a tratamento hospitalar com terapia intensiva. A patogênese da doença, ou seja, a forma como ela afeta o organismo, ainda é pouco explorada e não há exames para detectar precocemente o problema. Existem ainda dificuldades de estudo em seres humanos.
Novos casos
“A síndrome respiratória aguda provocada pela malária é parecida à da COVID-19”, explica a professora.
Por causa da pandemia, programas de prevenção, diagnóstico e tratamento da malária em vários países foram interrompidos, resultando em aumento de casos e de mortes entre 2019 e 2020. Relatório da Organização Mundial da Saúde (OMS) apontou 14 milhões de novos registros de malária e 69 mil mortes, sendo dois terços dos óbitos decorrentes dessas suspensões.
Presente em 97 países, considerados como áreas endêmicas, a doença coloca em risco 40% da população mundial. No Brasil, 99% dos casos de malária estão concentrados na região amazônica. Em 2020, foram mais de 140 mil registros autóctones no país, dos quais 80% confirmados em 37 municípios, de acordo com relatório do Ministério da Saúde. No período, houve 42 mortes.
Considerada uma das doenças infecciosas que mais afetam a humanidade, a malária tem o Plasmodium como agente causador, sendo conhecido cinco diferentes tipos do protozoário. Os mais prevalentes são o falciparum – mais agressivo e para o qual foi aprovada uma vacina recentemente – e o vivax, responsável por 84% dos registros no Brasil. Todos podem levar o paciente a desenvolver a SDRA.
A transmissão ocorre por meio da picada da fêmea do mosquito Anopheles, quando infectada. E as manifestações clínicas são febre alta, calafrios, tremores, sudorese e dor de cabeça. Há pessoas que também sentem náuseas, vômitos, cansaço e falta de apetite. O tratamento é feito com medicamentos antimaláricos, fornecidos pelo Sistema Único de Saúde (SUS), que impedem o desenvolvimento do parasita.
O artigo Blockade of caspase cascade overcomes malaria-associated acute respiratory distress syndrome in mice pode ser lido em: www.nature.com/articles/s41419-022-04582-6.
