Pesquisadores liderados pela professora Ana Maria da Costa Ferreira, do Instituto de Química (IQ) da USP e do CEPID Redoxoma, desenvolveram novos complexos metálicos heterodinucleares, contendo íons de cobre(II) e de platina(II) coordenados a ligantes do tipo oxindoliminas, que apresentam propriedades antineoplásicas, que inibem o crescimento de células cancerosas. Os compostos e o processo de produção e uso deram origem a um depósito de patente no Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI), em janeiro deste ano.
“Esses compostos se ligam ao DNA e induzem apoptose [ou morte celular programada]. Também inibem enzimas quinases dependentes de ciclinas (CDK1, CDK2) e fosfatase alcalina, o que pode explicar seus mecanismos de atuação no meio biológico”, explica Ana Maria.
Complexos metálicos com ligantes indólicos ou oxindólicos vêm sendo estudados pelo grupo há muitos anos e já resultaram no depósito de duas patentes: em 2006, como antitumorais (BR 2006 00985-9), e em 2013, por sua ação antiparasitária (BR 10 2013 026558 6).
A novidade agora é a criação de complexos oxindólicos dinucleares, ou seja, contendo moléculas ou íons derivados de oxindóis como único ligante, coordenado simultaneamente a dois íons metálicos diferentes, um deles com atividade redox e o outro com forte tendência a se ligar a ácidos nucleicos, e que adicionalmente sejam capazes de inibir proteínas específicas, como quinases, topoisomerases ou fosfatases.
“A ideia de usar cobre e platina foi associar uma parte da molécula que se ligaria muito fortemente ao DNA, no caso a platina, a um centro com atividade redox como o cobre, mantidos unidos por um ligante adequado”, explica a pesquisadora.
Testes
Para avaliar o efeito antitumoral dos complexos, foram realizados testes biológicos de citotoxicidade em células B16F10 de melanomas murinos (células de ratos). O complexo binuclear apresentou uma diminuição expressiva no valor de IC50 — concentração da droga necessária para causar a morte de 50% das células em cultura — para (0,66 ± 0,25) μΜ (micromolar ou micromols por litro). O valor obtido para cisplatina, nas mesmas condições experimentais, foi de (2,88 ± 0,45) μΜ.
Os resultados obtidos abrem novas fronteiras para o design ou planejamento de metalodrogas antitumorais, incluindo o câncer. “Esses resultados são bastante expressivos comparados a outros descritos na literatura até o momento, mostrando a importância da engenharia molecular e da ação sinérgica e simultânea de dois sítios metálicos na potencialização da citotoxicidade”, afirmam os autores no pedido de patente.
O próximo passo, adianta a pesquisadora, é obter complexos análogos com cobre radioativo, que possam ser usados também em radioterapia.
A patente “Compostos antitumorais, Processo de produção de compostos antitumorais e Uso” (BR 10 2015 001045 1) foi depositada em janeiro de 2015 no Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI) pela Agência USP Inovação e tem como autores Ana Maria da Costa Ferreira, Esther Escribano, Carolina Portela Luz, Fábio L.N. Marques, Koiti Araki e Tiago A. Matias. Os estudos tiveram apoio da FAPESP (Projeto Temático 2011/50318-1 e Processo CEPID Redoxoma – Processos Redox em Biomedicina, 2013/07937-8), CNPq e USP (NAP-Redoxoma).
